Вайдаза лиофилизат для приготовления суспензии для подкожного введения 100мг №1
пр-кт 50 лет Октября, д 137
под заказ
через 6 дней
Приморская, д 12
под заказ
через 6 дней
8 Марта, д 2
под заказ
через 6 дней
пр-кт 50 лет Октября, д 15
под заказ
через 6 дней
пр-кт 50 лет Октября, д 94
под заказ
через 6 дней
Сержантово
под заказ
через 6 дней
с. Тайга
под заказ
через 6 дней
c. Каменка
под заказ
через 6 дней
Состав
1 флакон содержит: активное вещество: азацитидин 100,0 мг; вспомогательные вещества: маннитол 100,0 мг.Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления суспензии для подкожного введенияОписание
Лиофилизат Белый лиофилизированный порошок или пористая масса. Готовая суспензия Суспензия белого цвета.Фармакодинамика
Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки практически нечувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, присутствующее и в регуляторном цикле нормальных клеток, их дифференциации и клеточной смерти, может вызывать реэкспрессию гена и восстановление свойств подавления опухолевого роста у самих раковых клеток. Клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина еще не установлена. Доклинические данные о безопасности Азацитидин индуцирует как генные мутации, так и хромосомные аберрации в бактериальных клетках и клетках млекопитающих in vitro. Повышение частоты опухолей гематопоэтической и лимфоретикулярной системы, легких, молочной железы и кожи отмечалось у мышей. Результаты исследований на крысах выявили увеличенный риск развития опухолей яичек. В исследованиях раннего эмбриогенеза у мышей наблюдалась внутриутробная смерть эмбрионов (повышение резорбции). Кроме того, обнаруживались и пороки развития головного мозга. У крыс азацитидин проявлял очевидное эмбриотоксическое действие. Пороки эмбрионального развития в период органогенеза у крыс включали: аномалии развития ЦНС (экзенцефалия/цефалоцеле), пороки развития конечностей (микромелия, врожденная косолапость, синдактилия, олигодактилия) и другие (микрофтальмия, микрогнатия, гастрошизис, отек и дефекты ребер). Введение азацитидина самцам мышей и крыс приводило к снижению фертильности и последующей потере потомства в период эмбриогенеза и постнатального развития. Результаты клинических исследований Клиническая эффективность и безопасность препарата Вайдаза была подтверждена результатами двух многоцентровых рандомизированных исследований III фазы. У пациентов с миелодиспластическим синдромом, хроническим миеломоноцитарным лейкозом и острым миелолейкозом терапия препаратом Вайдаза в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией превосходила современную традиционную терапию по критериям эффективности, включая выживаемость и общую частоту ответа на лечение.Фармакокинетика
Абсорбция После однократного подкожного введения в дозе 75 мг/м2 азацитидин быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации (Сmах) 750±403 нг/мл через 0,5 часа после введения. Абсолютная биодоступность азацитидина при подкожном введении составляет 89% по отношению к данному показателю при внутривенном введении на основании результатов определения площади под кривой "концентрация-время" (AUC). При подкожном введении азацитидина в дозах от 25 до 100 мг/м2 AUC и Сmах изменялись практически пропорционально. Метаболизм Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза. Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой. Выведение Азацитидин быстро выводится из организма, после подкожного введения его период полувыведения составляет 41±8 мин. Большая часть азацитидина (50-85%) и/или его метаболитов выводится почками. Через кишечник выводится менее 1% препарата. Данных о поступлении азацитидина в грудное молоко нет. Влияние нарушения функции печени, а также возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры азацитидина не изучалось. Почечная недостаточность Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетические показатели экспозиции азацитидина после однократного и многократного подкожного введения. После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м2 значения показателей экспозиции (AUC и Сmах) у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести увеличились, соответственно, на 11-21%, 15-27% и 41-66% по сравнению со значениями этих показателей у пациентов с нормальной функцией почек. Тем не менее абсолютные значения экспозиции находились в пределах нормы. Для пациентов с почечной недостаточностью изменение стартовой дозы азацитидина не требуется. Так как азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками, состояние пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно мониторировать для контроля нежелательных явлений.Показания к применению
Вайдаза применяется для лечения взрослых пациентов, которым не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), имеющих: - миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов); - острый миелоидный лейкоз; - хронический миеломоноцитарный лейкоз без признаков МДС.Противопоказания
- Повышенная чувствительность к азацитидину или другим компонентам препарата; - поражение печени распространенными злокачественными новообразованиями; - беременность и период грудного вскармливания; - детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности). С осторожностью: У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями легких, с нарушениями функции почек и печени.Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность Недостаточно данных о применении азацитидина у беременных. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел "Фармакодинамика"). Потенциальный риск для человека не известен. Период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли азацитидин или его метаболиты в грудное молоко. Учитывая возможные серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщины, которым показано лечение азацитидином, должны прекратить кормление грудью. Фертильность Не получено данных о влиянии азацитидина на фертильность человека. В исследованиях на животных показана способность азацитидина снижать репродуктивную функцию у самцов (см. раздел "Фармакодинамика"). Мужчинам следует рекомендовать избегать зачатия детей на фоне терапии азацитидином и применять надежные методы контрацепции как в период лечения, так и в течение 3 месяцев после его завершения. Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно возможности консервации спермы.Побочные действия
В Таблице 1 представлены НЛР, зарегистрированные на фоне лечения азацитидином в ходе основных клинических исследований у пациентов с МДС и острым миелоидным лейкозом, а также в пострегистрационном периоде. Частота НЛР определялась соответственно следующей градации: очень часто: (>1/10); часто (?1/100, <1/10); нечасто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000); частота не установлена (оценить по имеющимся данным невозможно). Частота НЛР указана в Таблице 1 согласно максимальному значению, полученному в одном из основных клинических исследований. Таблица 1. НЛР, зарегистрированные у пациентов с МДС и острым миелоидным лейкозом на фоне лечения азацитидином (в ходе клинических исследований и в пострегистрационном периоде)
Поражение органов и систем органов | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Частота не установлена |
Инфекционные ипаразитарныезаболевания | пневмония*(включая.бактериальную,вирусную игрибковую),назофарингит | сепсис* (включая, бактериальный, вирусный и грибковый), сепсис на фоне нейтропении*, инфекциидыхательных путей (верхних отделов и бронхит), инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, дивертикулит, грибковое поражение слизистой оболочки полости рта, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, кожные инфекции | | | некротизирующий фасциит* |
Со стороны крови и лимфатической системы | фебрильнаянейтропения*,нейтропения,лейкопения,тромбоцитопения,анемия | панцитопения*, недостаточность костного мозга | | | |
Со стороны иммунной системы | | | реакциигиперчувствительности | | |
Со стороны обмена веществ и питания | анорексия, снижениеаппетита,гипокалиемия | дегидратация | | синдромлизисаопухоли | |
Нарушенияпсихики | бессонница | спутанностьсознания,тревожность | | | |
Со стороны нервной системы | головокружение, головная боль | внутричерепноекровотечение*,обморок.сонливость,летаргия | | | |
Со стороны органа зрения | | внутриглазное кровотечение, кровоизлияние в конъюнктиву | | | |
Со стороны сосудов | | снижениеартериальногодавления*,повышениеартериальногодавления,ортостатическаягипотензия,гематома | | | |
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | одышка,носовоекровотечение | плевральный выпот, одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке | | интерстициальноезаболеваниелегких | |
Со стороны желудочно-кишечного тракта | диарея, рвота, запор, тошнота, боль в животе, включая чувство дискомфорта в эпигастральной области и в животе | желудочно-кишечноекровотечение*(включаякровотечения вполости рта),геморроидальноекровотечение,стоматит,кровоточивостьдесен, диспепсия | | | |
Со стороны печени и желчевыводящих путей | | | печеночнаянедостаточность*,прогрессирующаяпеченочнаякома | | |
Со стороны кожи и подкожных тканей | петехии, зуд (включаягенерализованный), сыпь, экхимозы | пурпура, алопеция, крапивница, эритема, пятнистая сыпь | острыйфебрильныйнейтрофильный дерматоз,гангренознаяпиодермия | | |
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | артралгия, костно-мышечная боль (включая боли в спине, костях и конечностях) | мышечные спазмы, миалгия | | | |
Со стороны почек и мочевыводящих путей | | почечнаянедостаточность*,гематурия,повышениеконцентрациикреатинина | почечныйканальцевыйацидоз | | |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | пирексия*, повышенная утомляемость, астения, боль в области грудной клетки;покраснение, боль и реакции в месте введения(не уточнены) | кровоизлияние, гематома уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и кровоточивость(в месте инъекции), недомогание, озноб, кровоточивость в месте установки катетера | | некроз в местеинъекции | |
Лабораторные иинструментальныеданные | уменьшение массы тела | | | | |
Взаимодействие
Не проводилось целенаправленных клинических исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым.Способ применения и дозы
Препарат Вайдаза вводится подкожно в область плеча, бедра или живота. Места инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно находиться более чем на 2,5 см от предыдущего. Вайдаза не должна вводиться в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи (в том числе в участки кожи с кровоизлияниями). Перед введением препарата Вайдаза рекомендуется назначить противорвотные препараты. Рекомендуемая начальная доза препарата Вайдаза при проведении первого цикла терапии для всех пациентов, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл). Должно быть проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания. В ходе наблюдения за пациентами оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности со стороны крови и почек, которые могут потребовать отсрочки следующего курса лечения или изменения дозы препарата. Ниже представлены возможности изменения дозы препарата Вайдаза при развитии различных видов токсичности. Изменение дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности Гематологической токсичностью считается максимальное снижение количества клеток в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов снижается до 50,0 х 109 л и ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до 1 х 109/л и ниже. Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях) на, по меньшей мере, половину разницы между исходным количеством клеток и надиром (т.е. количество клеток при восстановлении ? надир + (0,5 х [исходное количество - надир]). Пациенты с исходными (до начала терапии препаратом Вайдаза) показателями количества лейкоцитов ?3,0 x 109/л, абсолютного числа нейтрофилов ?1,5 x 109/л, количества тромбоцитов ?75,0 х 109/л Если на фоне лечения препаратом Вайдаза у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, изменение дозы препарата не требуется. Если количество клеток крови не увеличилось до необходимого значения в течении 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным ниже. При использовании измененной дозы продолжительность цикла терапии должна восстановиться до 28 дней.
Количество клеток крови | %от начальной дозы для следующего цикла, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней | |
Абсолютное число нейтрофилов | Количество тромбоцитов | |
? 1,0 х 109/л | ? 50,0 х 109/л | 50% |
>1,0 x 109/л | > 50,0 х 109/л | 100% |
Восстановление = количество (к-во) ? минимальное к-во + (0,5 х [Исходное к-во - минимальное к-во]) Пациенты с исходными (до начала терапии препаратом Вайдаза) показателями количества лейкоцитов 50% не требуется изменение дозы препарата. Если клеточная насыщенность костного мозга ?50%, введение препарата Вайдаза должно быть отложено, а доза уменьшена согласно приведенным в таблице рекомендациям:
Клеточное насыщение костного мозга | % от начальной дозы для следующего цикла, если восстановление*количества клеток крови потребовало больше 14 дней | |
| Восстановление*?21 день | Восстановление*>21 день |
15-50% | 100% | 50% |
<15 | 100% | 33% |
Восстановление = количество (к-во) ? минимальное к-во + (0,5 х [Исходное к-во - минимальное к-во]) После изменения дозы продолжительность цикла должна быть восстановлена до 28 дней. Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина представлен в таблице ниже:
м2поверхности тела | 100% рекомендованной начальной дозы (75 мг/м2) | 50% рекомендованной начальной дозы (37,5 мг/м2) | 33% рекомендованной начальной дозы (25 мг/м2) | |||
| Суточная доза | Объем раствора | Суточная доза | Объем раствора | Суточная доза | Объем раствора |
1,4 | 105 мг | 4,2 мл ** | 52,5 мг | 2,1 мл | 35 мг | 1,4 мл * |
1,5 | 112,5 мг | 4,5 мл ** | 56,25 мг | 2,25 мл * | 37,5 мг | 1,5 мл * |
1,6 | 120 мг | 4,8 мл ** | 60 мг | 2,4 мл * | 40 мг | 1,6 мл * |
1,7 | 127,5 мг | 5,1 мл ** | 63,75 мг | 2,55 мл * | 42,5 мг | 1,7 мл * |
1,8 | 135 мг | 5,4 мл ** | 67,5 мг | 2,7 мл * | 45 мг | 1,8 мл * |
1,9 | 142,5 мг | 5,7 мл ** | 71,25 мг | 2,85 мл * | 47,5 мг | 1,9 мл * |
Особенности применения у отдельных групп пациентов Применение у пациентов с нарушениями функции почек Не требуется изменять стартовую дозу азацитидина у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел "Фармакокинетика"). При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 или более раза от исходных значений или выше верхней границы нормы очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена на 50%. Применение у пациентов с нарушениями функций печени Специальных исследований у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось. Состояние пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории пациентов не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующее изменение дозы будет зависеть от результатов исследования крови. Пожилые пациенты Пожилым пациентам не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек. Дети и подростки Препарат Вайдаза не рекомендуется назначать детям младше 18 лет ввиду недостаточного клинического опыта. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАСТВОРА И ПРОВЕДЕНИЮ ИНЪЕКЦИИ Содержимое флакона с препаратом растворяют в 4 воды для инъекций до концентрации 25 мг/1 мл. После добавления воды во флакон для инъекций его необходимо энергично потрясти до получения однородной суспензии белого цвета. Если необходимая доза превышает 100 мг, используют 2 флакона с препаратом. Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Для этого энергично покатайте шприц между ладонями до получения однородной суспензии белого цвета. Температура суспензии во время инъекции должна составлять 20-25 °С. Не используйте препарат, если он содержит крупные частицы. Для проведения подкожной инъекции рекомендуется использовать иглу 25 калибра, при этом игла вводится под кожу плеча, бедра или живота под углом 45-90°. В одну область вводится не более 4 мл растворенного препарата. Дозы более 4 мл следует вводить в 2 разные области. Суспензию препарата Вайдаза следует готовить непосредственно перед использованием. Готовую суспензию хранить при температуре не более 25 °С в течение 45 минут или при температуре от 2 °С до 8 °С не более 8 часов. Перед введением дайте шприцу достичь температуры 20-25 °С (но не более чем в течение 30 минут). Если данные временные ограничения превышены, приготовленная суспензия должна быть уничтожена соответствующим образом, взамен её должна быть приготовлена новая суспензия.